ENTENDENDO OS SINTOMAS DO LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO

FISIOPATOLOGIA

O LES é uma doença inflamatória autoimune de causa desconhecida, cujo indivíduo passa a responder exageradamente a antígenos próprios que normalmente não desencadeariam nenhuma resposta maléfica. Sua prevalência no mundo é de até 76 casos por 100.000 habitantes, com mortalidade três a cinco vezes maior em relação à população geral, na maioria das vezes devido ao acometimento renal. A incidência no Brasil é de 8,7 casos novos por ano por 100.000 habitantes.

Existem três tipos de anticorpos envolvidos: antinucleares (ANA), contra estruturas citoplasmáticas e contra estruturas de membranas. Existem quatro tipos de anticorpos nucleares: contra DNA, contra histonas, contra proteínas não-histônicas ligadas ao RNA e contra antígenos nucleolares. A presença dos ANAs não serve como diagnóstico de LES, pois eles aparecem em diversas outras patologias auto-imunes, porém, sua ausência vai servir como diagnóstico de afastamento de grande valor. Já os anticorpos contra moléculas de membranas são mais diversos. Eles podem se agregar nos fosfolipídios, na beta-2-glicoproteína I, na proteína S, na proteína C e na cardiolipina, a qual será solta após morte da estrutura que a contém e consequentemente irá positivar o exame VDRL.

A doença se manifesta em qualquer porção do organismo, podendo culminar em febre, eritema, perda de cabelo, artrite, pleurite, pericardite anemia, nefrite, leucopenia, trombocitopenia e doença do sistema nervoso central. Dentre as suspeitas etiológicas estão os fatores genéticos, hormonais, imunológicos e ambientais. Foi observada a presença de genes em comuns nos pacientes envolvidos, e o fato do LES estar mais presente nas mulheres em idade fértil levanta a suspeição do peso hormonal. Distúrbios no metabolismo do estrogênio foram encontrados em homens e mulheres doentes, e a concordância entre gêmeos homozigotos reforça o envolvimento genético.  

O modelo da reação imune pode ser observado na gromerulonefrite proliferativa difusa, evento parecido com a glomerulonefrite pós-estreptococcica, quando antígenos se depositam na membrana dos glomérulos ativando o sistema de complemento e fatores quimiotáticos para leucócitos que destroem locais onde os antígenos se depositaram. Enquanto o glomérulo é lesionado, as células de defesa liberam outros agentes quimiotáticos e com isso a inflamação continua a causar lesão até a completa perda da função dos rins. Existe também a gromerulonefrite lúpica, que possui mecanismo semelhante, mas as manifestações são mais brandas. Isso ocorre porque a reação depende do anticorpo envolvido – IgG nesse caso – e sua menor disponibilidade de sítios ligantes.

Como os anticorpos terão afinidade por superfícies celulares em geral, hemácias, leucócitos e as plaquetas poderão estar sendo destruídas pelo sistema de complemento e com isso o paciente acaba cursando com anemia hemolítica, leucopenia e trombocitopenia. Anticorpos contra o complexo fosfolipídeos-beta-2-glicoproteína I presente nos vasos, interfere na ação anticoagulante da beta-2-glicoproteína I causando tromboses arteriais e venosas, inclusive no cérebro e nas placentas, induzindo ao abortamento.

Como estamos falando de anticorpos soltos na corrente sanguínea, as manifestações podem ocorrer em qualquer local. Nas manifestações cutâneas um dos desencadeadores é a exposição ao sol, quando os raios ultravioleta (UV) promovem lesão de DNA e por conseguinte o organismo produz anticorpos anti-DNA. Os raios-ultravioleta também induzem a liberação de interleucina 1 pelos ceratinócitos, induzindo inflamação em locais próximos a eles. As agressões causadas pelos raios UV culminam em manifestações eritematosas, sendo a mais comum as lesões em asa de borboleta, um eritema único espalhado na altura dos zigomáticos e nariz. A fotossensibilidade, assim como o sinal em asa de borboleta ocorre em 50% dos pacientes.

As lesões vasculares causam obliteração da luz dos vasos, aumento das células endoteliais e trombos, mas normalmente não há necrose. No pulmão a atividade imune lesa a parede alveolar causando hemorragia e edema. É a pneumonia lúpica. No coração trombos de fibrina e plaquetas secundários ao acúmulo de imunocomplexos causa a endocardite de Libman-Sacks, quando esses trombos formam vegetações e se configuram na manifestação cardíaca mais característica do LES.

QUADRO CLÍNICO

Queixas articulares se apresentam em 95% dos pacientes sendo assimétricas e migratórias, desaparecendo de um a três dias. Os locais mais frequentes são dedos, mãos, punhos e joelhos, mas podendo surgir também em outros locais inclusive em quadris. Aqui também há rigidez matinal, mas se limita a minutos. Outra manifestação que também ocorre na artrite reumatoide, porém mais branda, é a deformação em pescoço de cisne nos doentes de longa data. Necrose pode ocorrer na cabeça do fêmur e do úmero. A osteoporose costuma ocorrer, sendo agravada quando o paciente faz uso de corticoides.

Cabelo lúpico

Outra manifestação cutânea importante é o eritema discoide, ocorrendo em 25% dos pacientes após a estimulação dos queratinócitos. São placas redondas, de bordas definidas, cobertas por uma escama aderente que se estende para os folículos pilosos. Nas bordas é apresentada uma lesão inflamatória em expansão que vai cicatrizando e deixando para trás uma cicatriz atrófica e despigmentada, semelhante à lesão da psoríase. Os locais mais comuns são o couro cabeludo, pescoço, ombros, face e orelhas. Quando a doença se manifesta apenas como discoide o quadro é denominado de lúpus discoide, e nos pacientes que apresentam lesão única, as chances de evoluir para LES é de 10%. Nas lesões discoides a perda de cabelo consequente é permanente, mas a perda de cabelo não-discoide que ocorre em 71% dos pacientes geralmente retorna com o chamado cabelo lúpido, diferente do cabelo natural. É secundário a um período de estresse, gravidez, recrudescência do LES e uso de esteroides.

Lesão discóide.

Lesões cutâneas também podem ocorrer difusamente sobre a pele, manifestadas como pápulas pequenas, eritematosas e discretamente descamativas, ocorridas geralmente em antebraço e parte superior do dorso. Os pacientes que apresentam esse tipo de lesão estão relacionados com anticorpos anti-Ro e HLA-DR3.

Manifestações vasculares são comuns, como o fenômeno de Raynaud, que é benigno, mas também pode causar ulcerações quando ocorre um vasoespasmo que oclui a luz dos vasos. As telangiectasias podem ocorrer quando o paciente está sob a influência de um vasodilatador, como temperaturas elevadas e etilismo. Quando as manifestações são de vasoespasmo o gatilho pode ser o frio, a cafeína, tabagismo, descongestionante e estresse.

A pleurite ocorre em 50% dos pacientes, podendo estar acompanhada de tosse e dispneia. A ausculta vai identificar atrito pleural e o raio-x mostrará derrame pleural. Esses sintomas também se constituem em pneumonite lúpica, ocorrida em até 12% dos pacientes, nos quais ocorrerá fibrose de estruturas pulmonares e por isso o prognósticos desses casos é ruim.

As manifestações cardíacas são ricas. Haverá ataque inflamatório do tecido cardíaco e com isso é observado dor retroesternal, derrame e atrito pericárdico. As valvas, assim como as coronárias, também podem ser atingidas produzindo alterações auscultatórias.

Por conta da agregação dos antígenos IgM às membranas das células sanguíneas, o indivíduo com LES vai cursar com anemia, geralmente normocítica e normocrômica, manutenção dos níveis de ferro e contagem de reticulócitos baixa. Leucopenia é muito comum, mas a contagem não é muito baixa. 50% dos pacientes se encontram abaixo de 4.500 e 17% se encontram abaixo de 4.000. De maneira semelhante a trombocitopenia abaixo de 150.000 por milímetro cúbico é encontrada em de 50% dos paciente e abaixo de 50.000 é encontrada em  10%. Isso é tão prevalente que a púrpura trombocitopenica é muitas vezes o primeiro sinal do LES e quando integra o quadro de pacientes com anemia hemolítica constitui-se um quadro muito sugestivo de lúpus.

Na púrpura trombocitopenica, as moléculas IgG se ligam à superfície das plaquetas, o que acaba induzindo ao ataque por macrófagos e queda das plaquetas numa velocidade a qual o corpo não consegue compensar. Daí instala-se a trombocitopenia, ocorrendo sangramentos espontâneos quando as plaquetas ficam abaixo de 20.000.

Mesmo sendo uma doença inflamatória os linfonodos e o baço apresentarão poucas mudanças. Alguns linfonodos poderão estar levemente aumentados, não são dolorosos à palpação, são amolecidos e geralmente identificáveis no pescoço. Já o baço estará aumentado em apenas 10 a 20% dos pacientes, geralmente na doença ativa. Hepatomegalia também pode ocorrer. A anemia pode ocorrer ainda por via intestinal. Acometimento do trato gastrointestinal pode chegar a 40% dos pacientes, os quais geralmente referem dor e dificuldade de engolir. Na presença de dor a vasculite sempre deve ser lembrada devido às chances do ataque inflamatório a vasos sanguíneos. Se a dor for no hepigastro, cursando com náuseas e vômitos, pode-se estar diante de pancreatite, que tem a vasculite como fator desencadeante.

Pacientes com LES quase que invariavelmente irão cursar com algum nível de ansiedade e/ou depressão, estando ai envolvido o peso patológico da doença e o medo do paciente em perder suas capacidades funcionais. Outros sintomas neurológicos incluem insônia, anorexia, mialgia, artralgia, palpitação, perda de memória e labilidade emocional. Outros sintomas mais preocupantes envolvem a psicose, com incidência em 24% dos pacientes. Esse sintoma infelizmente também pode ser causado pelos esteroides utilizados na terapêutica do LES, além de outros medicamentos comuns que precipitam problemas inusitados, como a meningite asséptica causada pelo ibuprofeno. Como se fala de ataque inflamatório a vasos sanguíneos quando os problemas envolvem a vasculite, pode-se imaginar o peso desse evento no tecido cerebral e assim entender porque até 15% dos pacientes cursam com acidente vascular cerebral.

Outros eventos relacionados são os abortos presentes em até 30% das mulheres com LES, e a origem ou exacerbação da doença devido ao uso de alguns medicamentos, tais como a hidralazina ou a procainamida. Trata-se de uma forma branda e reversível do LES, mas há estudos que demonstram que até 100% dos pacientes que previamente possuem os antígenos anti-nucleares evoluem para lúpus ao uso da procainamida.

Resumindo, o LES se inicia de maneira inespecífica, geralmente com fadiga, febre, perda de peso e mialgia e/ou artralgica. O indivíduo não se preocupa como deveria e na ausência de tratamento segue as manifestações específicas, tais como a artrlagia, as manifestações cutâneas (com destaque para o eritema em asa de borboleta e lesão discoide), úlceras nas mucosas em geral, lesões renais, pleurite, derrame pleural e pneumonia lúpica, atrito pericárdico, esplenomegalia, hepatomegalia e sintomas neurológicos, como a psicose. Presença de anemia, azotemia, trombocitopenia, leucopenia, hematúria, piúria em algum nível de associação levanta a suspeita de LES. Crianças tendem a apresentar mais o comprometimento renal, idosos tem sintomas mais brandos, mas apresentam maior ceraconjuntivite seca.

Como os sintomas iniciais são inespecíficos a doença se confunde com outras e por isso pode ser realizada a pesquisa de anticorpos anti-nucleares (ANA), mas apenas o resultado negativo tem um valor preditivo satisfatório, ou seja, de realmente ser negativo. Caso venha ser positivo deve-se solicitar as proteínas nucleares Sm, anti-Ro/SSA e anti-La/SSB, e RNP. Outro exame complementar é a determinação do nível das proteínas do complemento, que raramente estão deprimidos em outras doenças reumáticas, mas assim estão na LES quando se trata de C3, C4 e CH50 (complexo hemolítico total), principalmente quando o rim é atingido.

LISTA DE EXAMES DIAGNÓSTICOS E COMPLEMENTARES:

- hemograma completo;

- contagem de reticulócitos;

- teste de Coombs direto;

- velocidade de hemossedimentação (VHS);

- proteína C reativa;

- eletroforese de proteínas;

- aspartato-aminotransferase (AST/TGO);

- alanina-aminotransferase (ALT/TGP);

- fosfatase alcalina;

- bilirrubinas total e frações;

- desidrogenase láctica (LDH);

- ureia e creatinina;

- eletrólitos (cálcio, fósforo, sódio, potássio e cloro);

- exame qualitativo de urina (EQU);

- complementos (CH50, C3 e C4);

- albumina sérica;

- proteinúria de 24 horas;

 - VDRL;

- avaliação de autoanticorpos (FAN, anti-DNA nativo, anti- Sm, anticardiolipina IgG e IgM, anticoagulante lúpico, anti-La/SSB, anti-Ro/SSA e anti-RNP).

TRATAMENTO

1.                  Exercício físico;

2.                  Prednisona 0,5 a 2 mg/Kg/dia.

Comprometimento hematológico: prednisona em dose alta ou muito alta por quatro a seis semanas e a partir daí faz-se a redução gradual seguindo a resposta do paciente. A prednisolona é utilizada nos casos graves independente do órgão atingido. 25% dos pacientes não aceitam bem a corticoidoterapia. Nesses casos pode ser utilizada a azatioprina na dose de 1 a 3 mg/Kg/dia ou danazol associados a prednisona em baixas doses. A dose de manutenção do danazol é de 200 a 400 mg/Kg/dia, sendo que a dose inicial pode ser mais alta a critério do médico.

Nas anemias hemolíticas ou nas plaquetopenias graves que não respondem bem ao corticoide pode ser prescrita a imunoglobulina intravenosa na dose de 400 mg/Kg/dia. O problema dessa terapêutica é seu custo extremamente elevado.

REFERÊNCIAS

BRASIL. Portaria Nº 100: Aprovação do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Lúpus Eritematoso Sistêmico. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção à Saúde. Brasília, 2013. Disponível em: http://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/sas/2013/prt0100_07_02_2013.html

LOPES, Antônio Carlos. Tratado de Clínica Médica. 2. ed. São Paulo: Rocca, 2009.

COTRAN, R.S; Kumar V; COLLINS, T. Robbins. Bases Patológicas das Doenças: Patologia. ed. 7. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005.

Goldman L,  Ausiello D. Cecil: Tratado de Medicina Interna. 22ªEdição. Rio de Janeiro: elsevier, 2005. 

ESTREPTOCOCCIAS

Essas bactérias tem preferência por pele e mucosas, podendo ser aeróbicas, anaeróbicas ou facultativas, todas capazes de produzir diversas toxinas, com afinidade especial pela orofaringe. São classificados de A a O, mas no geral podem ser alfa-hemolíticas, quando possuem uma capacidade hemolítica parcial, beta quando é alta, ou gama quando não há hemólise.

Os estreptococcus do tipo A são patógenos humanos puros, cuja infecção ocorre em épocas de aglomeração como no verão, cuja infecção predomina em crianças até os 10 anos. O impetigo é exemplo clássico, embora com incidência predominante na faixa de 2 a cinco anos.

A infecção se faz por contato direto ou por partículas em aerossol. Seja como for, para que haja aderência nas mucosas é necessária a presença da proteína M, F, do ácido lipoteicóico e das fímbrias.

Essas bactérias possuem estratégias para se proteger do sistema imune: 1- produção de uma C5a peptidase, quebrando o efeito da opsonização e do complemento; 2- expressão da proteína M, com proteção contra os polimorfonucleares; 3- produção de ides, enzimas destruidoras de imunoglobulinas G; 4- DNA ases. A bactéria utiliza a estreptolisina O (SLO), uma exotoxina aderente aos linfócitos. Ela é mais produzida quando a infecção ocorre por via oral. Quando ocorre por via cutânea, a SLO não surte efeito por entrar em contato com o colesterol e fosfolipídios que retiram seu poder antigênico. Quando a resposta imune não é eficaz as toxinas estreptocócicas induzem o organismo a secretar fatores de necrose tumoral e interleucina 1, com estimulação leucostásica e consequente lesão vascular com potencial de evolução para o choque.

A susceptibilidade genética também tem peso, sendo relacionada a não secreção salivar de IgA, o que permite a aderência dos estreptococcus  à orofaringe. Sua ligação se faz diretamente com o linfócito T, e não mediada pela apresentação através dos receptores MHC 2. Como essa ligação é direta, a secreção de citocinas é massiva e com efeitos deletérios de grande importância.

A proteína M faz parte da parede celular e é a principal protetora dessas bactérias contra a opsonização quando se liga a um fator do complemento, o fator H, para se camuflar e não ser detectado. É dividida em dois grupos, cujo primeiro possui sequência de aminoácidos semelhantes à miosina do tecido cardíaco, enquanto que o segundo grupo não causa a febre reumática. A proteína M tem a capacidade de bloquear a produção de C3 e assim a via de complemento. A cápsula – componente bacteriano junto com a parede celular e plasmalema – detém um componente também existente nos tecidos dos humanos, o ácido hialurônico, dando à bactéria um aspecto mucoide que mais um artifício para fugir da fagocitose.

No caso do impetigo, a infecção propriamente dita sucede uma colonização de pele, com penetração quando essa área é lesionada por abrasões ou picadas de insetos. É comum haver colonização de Staphilococcus aureus secundariamente à contaminação pelo estreptococcus pyogenes. Se a lesão for causada por essa última, as lesões serão bolhosas e com crosta mais fina.

O quadro de impetigo é geralmente autolimitado, com evolução para a cura mais rápida para os pacientes que mantém higiene corporal.

As toxinas produzidas pelos estreptococcus são: hemolisinas (O e S), com poder hemolítico; hialuronidase, produzida para promover a entrada da bactéria nos tecidos; desoxiribonuclease, uma enzima que, apesar de não ser citotóxica, induz a despolimerização do DNA; estreptoquinase, ativa na quebra do plasminogênio em plasmina e consequente quebra de fibrina, o que facilita a disseminação da bactéria pelos tecidos. Felizmente esta última induz a produção de anticorpos e está ligada a defesa efetiva contra a bactéria.

Muitos dos pacientes com infecção no trato respiratório superior permanecem num estado de infecção assintomática, podendo, inclusive, não disseminar as bactérias pelas gotículas salivares ou secreções nasais.

Santos (1999), afirma que nos últimos anos vem havendo uma queda na incidência de estreptococcias, embora seu agravamento tenha crescido. A síndrome do choque tóxico provocado por esta bactéria é um exemplo extremo, pois as proteínas de superfícies induzem à secreção de citocinas ativas, além de liberarem proteínas extracelulares que atuam como superantígenos por determinar a grande expansão clonal de macrófagos. Os efeitos incluem febre, eritema máculopapular difuso, insuficiência renal e choque, com letalidade chegando a trinta por cento.

ARTROPATIA E CARDIOPATIA

A patogenia se deve a reação cruzada via sistema imune que sempre aparece uma a três semanas após a amigdalite. A patogenia se faz pelos seguintes mecanismos:                ação tóxica de exotoxinas, tais como a estreptolisina O; e atividade auto-imune através do mimetismo celular.

A reação cruzada é a base de todo os problemas imunes reumáticos relacionados. Inicialmente ocorre mimetismo celular entre a proteína M e a miosina das células, e entre o carboidrato C e glicoproteínas do endotélio vascular. A produção de estreptolisina O que se segue induz a produção de imunocomplexos circulantes que vão se depositar em vários tecidos, dentre eles o coração, com indução da cascata inflamatória pela ação de neutrófilos, linfócitos T CD4, macrófagos e linfócitos B em menor quantidade. Os efeitos deletérios no coração incluem necrose de fibras e valvas cardíacas, com posterior calcificação e fibrose. Essa reação pode durar de alguns meses até dois anos após o surto inicial.

No caso das artropatias, a reação cruzada se faz entre o ácido hialurônico e os tecidos articulares.

FORMAÇÃO DE IMUNOCOMPLEXOS

Nesse caso é mandatória a afinidade, ou avidez, do anticorpo com o antígeno, que é medida pela constante de dissociação, ou seja, a facilidade com que se pode separar os dois componentes. O anticorpo possui uma região dobradiça maleável, que permite que o antígeno se ligue a ele em mais de um local. As classes IgG e IgE podem se ligar a no máximo dois componentes, enquanto que a classe IgM se liga a dez. Esse excesso de locais de ligação determina a avidez, pois  será proporcional à quantidade de sítios ligantes preenchidos. Por conta disso, imunoglobulinas de classe IgM, mesmo tendo baixa afinidade se analisado apenas  uma ligação por vez, irá ter grande avidez pela quantidade de ligações que realiza com os antígenos.

O tamanho dos complexos vai ser determinado pela quantidade de anticorpos e antígenos ligados. Quando há mesmo número entre os dois, têm-se a chamada área de equivalência. Os complexos de maior tamanho existirão justo nessa equivalência devido a organização estrutural em rede de alta avidez, que se comportarão como se fossem uma única molécula.

Nem todos os complexos antígenos-anticorpos circulantes vão determinar reações deletérias. Sua formação se dá no meio vascular por um agente exógeno, como uma proteína estranha, bactéria ou vírus; pode ser formado também quando o indivíduo produz auto anticorpos. Estes últimos podem ser circulantes ou na superfície de determinadas células do organismo infectado.

A formação dos imunocomplexos se dá aproximadamente em uma semana pós-infecção, quando imunoglobulinas são lançadas ao sangue para se ligar aos antígenos circulantes. Na medida em que a ligação ocorre e a circulação dissemina esses imunocomplexos, eles vão se depositando em vários tecidos. Quando esses complexos são grandes eles serão prontamente identificados, funcionando como idiotipos, cuja reação antigênica branda ocorre antes da ativação de efeitos radicais. Quando o tamanho dos imunocomplexos é pequeno ele permanece no meio vascular tempo suficiente para desencadear reações deletérias para o organismo, e quando o tamanho é intermediário pode também ser parcialmente filtrado pelo glomérulo, se depositar na membrana basal e induzir a gromerulonefrite.

A formação do imunocomplexo ocorre nos capilares, e por isso precisa primeiramente ativar proteínas do complemento e mastócitos para que ocorra aumento do diâmetro vascular para então lançá-los na macrovasculatura.

Seja onde ocorrer o depósito dos imunocomplexos a reação inflamatória vai ser a mesma, sendo mediada por proteínas do complemento e leucócitos pela porção Fc. As lesões então ocorrerão por: cascata de reação do complemento – quando a imunoglobulina for a IgA, radicais livres, proteases, agregação de plaquetas e consequente ativação da reação de Hageman formando microtrombos. Um exemplo desses casos é a reação de Arthur, em que uma segunda estimulação induz a formação de imunocomplexos que se depositam nos leitos vasculares após algumas horas – pico de 4 a 10 horas, terminando numa hemorragia grave, por vezes ulcerativa.

GLOMERULONEFRITE PÓS-ESTREPTOCÓCICA

A maioria dos casos se segue à infecção estreptocócica de orofaringe – no inverno – ou pele – no verão, em ambos os casos por cepas beta-hemolíticas do grupo A. O período de incubação de duas semanas é o necessário para a formação de imunocomplexos circulantes e ativação dos anticorpos, especialmente o antiestreptolisina O, e o ataque aos depósitos de antígenos nos glomérulos através de reação cruzada. Com os imunocomplexos agregados ao glomérulo ocorre a indução de anticorpos, terminando no aumento da permeabilidade renal e queda das proteínas do complemento séricas. A proteína do complemento C5a exibe seu poder quimiotáxico, com atração de neutrófilos cujas proteaes também irão lesionar o glomérulo. Os sinais são hematúria, oligúria, piúria, proteinúria (uma grama por 24 horas), edema facial – provavelmente pela queda das proteínas – e hipertensão arterial.

A natureza do imunocomplexo vai determinar se vai ou não haver reação, embora seja mais comum ocorrer. Um grande indutor da reação antigênica é o tamanho dos imunocomplexos: se grandes são eliminado pelos macrófagos do mesângio; se pequenos passam livremente sem induzir reações; os de tamanho intermediário vão se depositar no glomérulo e induzir a glomerulonefrite. A atividade mesangial é importante na depleção dos imunocomplexos, por isso, modificações em sua estrutura permitem a instalação da glomerulonefrite.

REFERÊNCIAS:

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ALVES, Viviane de Almeida Justus. Febre reumática com enfoque para doença cardíaca reumática. Relato de um paciente acompanhado no hospital Regional de Asa Sul - DF. Monografia apresentada ao supervisor de Programa de Residência em Pediatria. Brasília, 2007. Acessado em 04 de outubro de 2012.

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