CÂNCER DE MAMA

Aparência da pele em casca-de-laranja, surgido em alguns casos de câncer de mama.

Calcificações em mama observados em exames de imagem.

FATORES DE RISCO CÂNCER DE MAMA

Dente os fatores de risco mais intrigantes será o número de ciclos menstruais, pois por conta das modificações proliferativas da mama haverá uma predisposição a lesões de DNA nos ductos, elevando as chances de mutações. O uso de contraceptivos orais combinados (AOCs), as famosas pílulas anticoncepcionais, continuamente poderia então ser um fator de proteção, já que a forma dos seios se estabilizaria com o tempo. Os AOCs ainda podem prover proteção contra o câncer ovariano por inibir a proliferação celular. Já a reposição hormonal pós-menopausa tem relação positiva a respeito da incidência do câncer de mama, principalmente quando o estradiol é combinado com a progesterona. A obesidade se relaciona com os níveis de estradiol sérico, pois ocorre uma produção desse hormônio no tecido adiposo no período pós-menopausa. A ingesta de álcool também se faz fator de risco devido à produção do acetaldeído em seu processo de metabolização.

Gravidez antes dos vinte anos, sendo a termo, se constitui um fator de proteção, sendo embasado no fato da gravidez induzir a diferenciação total da mama num período de funcionamento ótimo dos mecanismos de defesa do organismo. Então as células cancerígenas em potencial seriam mais facilmente mortas pelo organismo.

Parentesco de primeiro grau naturalmente aparenta ser um fator de risco determinante, mas na prática não se observa nada drástico, porque, por exemplo, apenas 1% das mulheres acometidas por essa neoplasia tem mais de um parente com histórico da doença.

Foi atribuído ainda um fator de risco à origem judaica, pois nessa população apenas três mutações específicas são responsáveis por 95% de todos os indivíduos com os genes mutados BRCA1 e 2.

PATOGÊNESE

Alguns pacientes apresentam inicialmente vermelhidão em extensa área da mama, quando o risco de malignidade chega a 95%. Caso ocorra, após 30 duplicações o nódulo alcança 1 cm3 e já é clinicamente palpável, podendo também envolver linfonodos próximos ou à distância, pois os primeiros não são barreira para as células modificadas. Outro fator clinicamente encontrado são os nódulos axilares ipsilaterais, mas esses não podem guiar nenhuma conduta, pois em 40% das pacientes com evolução maligna eles não estão presentes e dentre os que estão outros 40% não possuem envolvimento tumoral. É preciso ter cuidado em não orientar as pacientes a terem confiança na palpação da mama, pois metade dos cânceres invasivos não é palpável.

O prognóstico pode seguir três parâmetros essenciais: poder invasivo, tamanho do tumor e número de linfonodos axilares. Tanto o livro Tratado de medicina interna de Cecil, como o tratado de clínica médica de Antônio Carlos Lopes citam a presença de receptores de estrogênio e progesterona nas células tumorais como um fator de sobrevida por conta de sua resposta ao tratamento hormonal adjuvante, podendo também ser considerado um fator de bom prognóstico.

Quase todas as pacientes devem ter ao menos seis linfonodos retirados, caso a biopsia do linfonodo sentinela (primeiro linfonodo a ser atingido pelas células malignas) for positiva.

A DOENÇA HEREDITÁRIA

Mutações são críticas na tendência à malignidade, permitindo ao câncer de mama invasivo ser responsável por 75 a 85% de todos os cânceres com poder metastático. Dentre os tipos, o câncer ductal é o mais propenso a se tornar invasivo, sendo responsável por 85% dos casos relacionados a essa patologia. 25% das mutações causadoras do câncer hereditário aqui ocorrem em dois genes autossômicos dominantes: o BCRA1 e o BCRA2. Sem a mutação esses genes comandam atividades supressoras de tumor através de regulação da transcrição, reparação de DNA danificado, remodelação da cromatina e degradação proteica via ubiquinona. O BCRA2 também atua evitando os erros na recombinação entre cromossomos homólogos. O que não se tem certeza é como esse mecanismo afeta especificamente a mama, podendo ocorrer potencialmente por mecanismos que existam em outros órgãos e não na mama.

Quando o câncer envolve o BCRA1 tem-se um prognóstico pior porque não há expressão de receptores hormonais, além de haver a superexpressão de um fator de crescimento epidérmico (HER/neu), mas no tocante a aparência não há distinção entre os cânceres envolvendo os dois genes mutados. Outros genes mutados que estão envolvidos com o câncer de mama, por exemplo o PTEN, LOH e ATM, todos acrescendo os BCRA 1 e 2 são responsáveis por dois terços de todos os cânceres de mama hereditários, ficando o outro terço sem explicação, com a hipótese da existência do gene BCRA3 ainda não validada.

A DOENÇA ESPORÁDICA

Apesar de não haver ligação hereditária, no câncer esporádico também haverá genes BCRA1 e 2 hipoativos.  Assim os principais fatores de risco estão relacionados a predisposição genética, exposição hormonal ligada ao sexo, idade da menarca e menopausa, amamentação e exposição a estrógenos exógenos. Isso ocorre porque durante a metabolização dos estrógenos são gerados radicais livres que tem potencial para lesionar o DNA, favorecendo a divisão de células com potencial para o descontrole de crescimento.

Robins e Contran citam um modelo geral que afirmam serem necessárias sete modificações para que uma célula torne-se maligna. Pode ser uma perda de um ponto de controle ou uma instabilidade genética, começando pela falha na inibição de crescimento e indução de apoptose. As células epiteliais do carcinoma mamário não se tornam indiferenciadas, mas isso não se aplica totalmente a outras estruturas, pois as mesmas modificações que ocorrem na puberdade como o aumento das ramificações dos ductos lactíferos e proliferação dos lóbulos voltam a ocorrer na carcinogênese mamária. Se o carcinoma epitelial fica restrito a estes lóbulos e ductos pela membrana basal teremos o carcinoma in situ, mas se a função proliferativa das células epiteliais e estromais (de sustentação) promovam o rompimento da membrana basal as células cancerígenas podem se instalar em outras partes do corpo.

CLASSIFICAÇÃO

O carcinoma de mama é dividido e invasivo e in situ. Se o carcinoma se estende além da membrana basal ele é invasivo e por isso alcança a vasculatura e outros locais do corpo. Se o carcinoma está limitado aos ductos e lóbulos será in situ, não entrando em contato com os vasos linfáticos e por isso não produzindo metástases. O carcinoma ductal in situ é representado pela sigla DCIS, sendo responsável por quase metade de todos os cânceres de mama, sendo encontrado como calcificações e raramente como massas palpáveis. As células podem se estender para grandes áreas da mama, distorcendo as formas dos ácinos e dando a eles uma aparência de ductos.

O DCIS é dividido em cinco tipos, mas é importante saber que muitas vezes existe uma mistura deles. Os tipos são: comedocarcinoma, sólido, cribiforme, papilar e micropapilar. No tipo comedocarcinoma há um agrupamento de células com formas variadas (pleomorfismo) formando massas sólidas com necrose central. Há presença de calcificações nessas massas, inflamações crônicas e por vezes refletem lesões que podem ser palpáveis se analisadas com cuidado. Os outros tipos são também chamados de não-comedocarcinoma. Com o cribiforme há uma regularidade no espaço entre as células. No DCIS sólido esses espaços não existirão, também não existindo calcificações. No DCIS papilar haverão vasos cobertos por células colunares de formas semelhantes (monomorfismo), e no micropapilar há protusões sem estrutura fibrovascular, além de ductos que crescem e se ramificam, podendo ocorrer necrose central e por isso áreas calcificadas.

A doença de Paget também é um tipo de carcinoma de mama, porém raro, ocorrendo no máximo em 2% dos casos, manifestados como erupção formadora de crosta, eritematosa e pruriginosa. São células com potencial invasivo que ficam restritas à mama e extravasando pelo mamilo, permitindo que a biopsia seja realizada com preparações utilizando esse exsudato.

Além do DCIS existe o LCIS ou carcinoma lobular in situ. A grande maioria dos casos ocorre antes da menopausa, com até 40% dos casos ocorrendo em ambas as mamas, o que sugere que o problema não seja um carcinoma propriamente dito, e sim um marcador de grande valia para a câncer mamário invasivo. Essa “confusão” ocorre pela semelhança das células do LCIS com o carcinoma lobular invasivo, por exemplo, por não expressarem uma proteína de adesão celular, a e-caderina.  O LCIS como marcador demonstra índices de evolução para câncer invasivo da mesma forma que o DCIS não tratado e por isso as escolhas de tratamento envolvem mastectomia bilateral profilático.

CARCINOMAS INFILTRATIVOS

Nesse carcinoma é muito comum formação de massa palpável, e nesse estado mais da metade dos casos cursa com metástases para os linfonodos e causa obstrução das vias de drenagem. Isso determina linfedema e espessamento cutâneo, com a pele ganhando um aspecto de casca de laranja. Nas mulheres mais velhas a metástase e mais rara (20% dos casos). Se a mama está edemaciada e eritematosa por conta de comprometimento extenso de linfonodos há o que se chama de carcinoma inflamatório. Quando o padrão é difuso como o referido a massa palpável é pouco nítida.

Existe uma forma de carcinoma invasivo que não possui padrão. É chamado de NTE ou nenhum tipo especial. Nele também há pontos de calcificação (característica do DCIS comedocarcinoma e micropapilar), chegando a produzir um som áspero característico quando raspado. Podem apresentar receptores hormanais e não supreexpressar genes de crescimento epitelial – HER2/neu. Em outros pode ocorrer o contrário, superexpressando o HER2/neu. Em ambos os casos o tumor tem consistência dura pela substituição da gordura pelas células patológicas. Quando esse carcinoma é lobular, como no LCIS, vai ser bilateral, tendo aqui uma consistência endurecida e de margem irregular. Eles não produzem a e-caderina e curiosamente não tendem a acometer os pulmões e a pleura.

CARCINOMA MEDULAR

Dentre os carcinomas originados da mutação no BCRA1, 13% são desse tipo. Ele possui contorno bem delimitado, de consistência mole, com alguns casos havendo um crescimento rápido. Mesmo assim tem prognóstico melhor que os de nenhum tipo especial. Este carcinoma quase não produz metástases ou acomete múltiplos nódulos.

CARCINOMA MUCINOSO

Assim como o medular, seu contorno é bem definido, mas sua consistência é extremamente mole, semelhante a uma gelatina azul. Devido ao fato de expressar os receptores hormonais o prognóstico é razoavelmente bom.

Ainda existem outros tipos como a carcinoma tubular, que tomam a forma de túbulos, suas células são bem diferenciadas e as metástases não alcançam nem 10% dos casos; e por fim carcinomas metaplásicos, que incluem diversos tipos raros de cânceres, abrangendo menos de 1% dos casos.

REFERÊNCIAS

LOPES, Antônio Carlos. Tratado de Clínica Médica. 2. ed. São Paulo: Rocca, 2011;

COTRAN, R.S; Kumar V; COLLINS, T. Robbins. Baeses Patlógicas das Doenças: Patologia. ed. 7. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005;

Goldman L,  Ausiello D. Cecil: Tratado de Medicina Interna. 22ªEdição. Rio de Janeiro: elsevier, 2005.