FACILITANDO A TUBERCULOSE PULMONAR

Cultura de Mycobacterium tuberculosis.

A tuberculose é uma patologia causada pelo Mycobacterium tuberculosis, tendo uma preferência pelo acometimento pulmonar, apesar de haver possibilidade de infecção de qualquer porção do organismo. Outros espécimes de Mycobacterium, a exemplo do bovis e africanum podem causar infecções, mas o termo tuberculose é exclusivamente relacionado ao tuberculosis. No Brasil o Ministério da Saúde registrou 71.123 novos casos de tuberculose em 2013, mas apesar desse número, os índices indicam uma queda de 20,3% na incidência da doença no país. A taxa de incidência ficou então em 34,5 para cada 100.000 habitantes, em contraste com 2002, quando era de 48/100.000 habitantes.

O Mycobacterium tuberculosis possui crescimento lento, havendo duplicação apenas em 18 a 24 horas, justificando o período prolongado do início dos sintomas. Apesar dessa lentidão, essa bactéria possui grande capacidade de adaptação ao organismo por ser parasita intracelular facultativo aeróbico e de sobreviver à endocitose por fagócitos, umas das vias pela qual consegue se espalhar pelas diversas regiões do organismo humano.

Em quase todos os casos a infecção se faz por via aérea através de gotículas contaminadas lançadas ao ar. Quando o paciente cursa com cavitações a carga bacteriana expelida é bem maior (1 a 100 milhões/ml), mas ao contrário do que se pode pensar, as gotículas expelidas por essas pessoas são de maior tamanho e mais sujeitas a serem varridas pelo sistema mucociliar do indivíduo sadio. Isso ocorre porque a infecção é dependente da suspensão de gotículas de tamanho menor (aerossóis), capazes de alcançar as vias mais baixas do sistema respiratório.

Quando o bacilo atinge as vias aéreas mais baixas, dois fatores vão trabalhar para favorecer o crescimento bacteriano: 1- a afinidade baixa das células fagocitárias irá permitir um crescimento inicial maior; 2- as células de defesa muitas vezes fagocitam, mas não destroem o bacilo, fornecendo, ao invés disso, um ambiente ideal para seu crescimento. Isso ocorre devido a um bloqueio da fusão do fagossomo contendo a bactéria com o lisossomo, impedindo assim sua destruição. Um dos mecanismos que possibilita essa proteção é a inibição de sinais de cálcio que comandariam a reunião de proteínas necessárias para a fusão. Essa anergia do organismo felizmente é parcial e dura no máximo 3 semanas para aqueles que nunca tiveram contato com o bacilo, e a partir de então a reação imunológica torna-se gradativamente mais eficaz e acaba determinando além da morte dos invasores, a destruição de células infectadas do parênquima e assim as referidas cavitações.

Imagem de uma cavitação à radiografia

Com o avançar da infecção, mais linfócitos liberam citocinas e células dentrídicas apresentam antígenos a outros macrófagos aumentando a resposta imune gradativamente para no fim reduzir a bacilemia. No entanto, o corpo costuma sair vencendo em 95% dos casos e no restante há disseminação principalmente nos ápices dos pulmões, onde há maior aeração e facilitação do crescimento do Mycibacterium. O ápice dos pulmões é também o local onde costuma ocorrer a reativação dos focos do bacilo.

Durante semanas a messes a bacilemia aumenta maciçamente em focos granulomatosos disseminados pelo parênquima pulmonar, mas com o tempo a imunidade regride esses focos, por vezes restando apenas um ponto residual, e por vezes também sendo acompanhado de calcificações hilares ipsilaterais. Esses granulomas são áreas de atividade imunológicas, são inicialmente bem pequenos e coalescem com o transcorrer da patologia, cercados por uma cápsula fibroelástica, possibilitando uma imagem macroscópica chamada de consolidação. Essa imagem quando alcança o tamanho de 1 a 1,5 cm e possui um centro branco-acinzentado e necrose periférica passa a ser chamado de foco de Gohn, possuindo uma necrose caseosa no centro. O produto caseoso é drenado para os linfonodos e aqueles atingidos também passam pelo mesmo processo.  Quando há o envolvimento concomitante pleural e linfonodal tem-se o chamado complexo de Gohn.

Após as três semanas de infecção o organismo ativa uma resposta mediada por TH1 liberadoras de interferon-gama, este tornando linfócitos competentes em reduzir a bacilemia justamente por quebrar a inibição da fusão do lisossomo com o fagossomo que até aí ficava servindo de local de crescimento bacteriano. O interferon-gama também induz a liberação de óxido nítrico que produzem radicais livres agressores da parede celular e todos os demais componentes dos bacilos, inclusive o DNA.

A atividade dos linfócitos é agressiva também ao parênquima pulmonar, determinando a formação de um granuloma evoluído para necrose caseosa, que após ter seu conteúdo expelido com a tosse deixa para trás uma cavidade sangrante. O interveron-gama também estimula a ativação de monócitos e esses ativam outros macrófagos para ajudar na resposta imunológica, contudo, ao contrário da atividade linfocitária, a defesa mediada pelos macrófagos não destroem o parênquima. Essas células inflamatórias caem na corrente sanguínea e se constituem em duas explicações: é a resposta para a reação inflamatória no PPD diagnostico; é a resposta para a tuberculose extrapulmonar, pois os macrófagos infectados pelo Mycobacterium podem liberar os parasitas em qualquer parte do organismo.

De qualquer forma, se há cavitação ou consolidação a cápsula fibrosa que se forma ganha uma consistência endurecida pela fibrose e pela sua afinidade ao cálcio, sendo referidas nos exames de imagens como cicatriz. Na tuberculose pulmonar progressiva essa cápsula se constrói de maneira mais irregular e há também maior erosão de vasos sanguíneos, agravando a hemoptise. Outra condição perigosa é a tuberculose miliar, que ocorre quando nas cavitações abrigadoras de bacilos são drenadas por via linfática, levando o bacilo para o lado direito do coração e daí outra vez para a artéria pulmonar e de volta para os pulmões, disseminando a infecção em diversos locais de tamanho diminuto e com aspecto amarelado semelhante a sementes de milho. Cada foco de infecção é também um foco em crescimento e por isso eles podem se unir e por fim consolidar grandes áreas e até mesmo todo o lobo. O sangue que retorna ao coração continuará a conter os bacilos e desse órgão a circulação promove a infestação de qualquer outro órgão como o fígado, o baço, as meninges, as tubas uterinas, medula óssea, adrenais ou rins.

Os diversos focos na tuberculose miliar.

QUADRO CLÍNICO

Uma expressão que se deve compreender é a tuberculose primária, ocorrida quando a fonte da doença é externa ao corpo. As formas secundárias são aquelas disseminadas a partir de um foco pulmonar para outras partes do corpo, e a reativação de focos aparentemente controlados. É certo que num indivíduo nunca antes contraído a tuberculose – e por isso não sensibilizado – produza sintomas gradativos de semelhança forte com uma gripe comum, mas 5% desses indivíduos já reproduzem sintomas significativos. A forma mais lenta é a tuberculose primária gradativa, e por ser relativamente indefinida seu diagnóstico muitas vezes é difícil, podendo ser confundida também com pneumonia bacteriana, adenopatia hilar e derrame pleural. Caso o paciente tenha imunossupressão a infecção vai ser facilitada e o diagnóstico decididamente mascarado, com cavitações se constituindo uma raridade.

80% dos adultos apresentam a forma pulmonar da tuberculose. 15% apresentam a forma extra-pulnonar e 5% apresentam as duas formas. Os sintomas mais característicos são tosse, febre e sudorese – por vezes diaforese. Pode ocorrer também perda de peso, fadiga, mal estar, dor torácica e dispneia, mas a tosse é decididamente o sintoma mais presente. Ela se inicia seca e na medida em que a parênquima é destruído vai se transformando em produtiva, com presença de pus, raias de sangue e até hemoptise macroscópica. A febre costuma ser vespertina e de 40 a 41°C, e a ausculta pulmonar vai ficando mais rica na medida em que mais secreções vão sendo produzidas, incluindo aí sibilos, roncos e murmúrio vesicular diminuídos.

As formas secundárias ocorrem num indivíduo que foi previamente infectado, podendo ocorrer a partir de reativação dos focos anos e até décadas após o primeiro evento, quando por algum motivo a imunidade do indivíduo enfraqueça. Essa forma envolve menos linfonodos, mas as cavitações são precoces e mais secretivas, e os sintomas gerais são insidiosos, aí incluídos a indisposição, anorexia, perda de peso e febre de baixo grau e com transpiração noturna. Com o espalhar das cavitações e da infecção, o paciente apresenta a dor pleurítica. Os focos de Gohn da tuberculose secundária possuem as mesmas características, com exceção da necrose periférica. Como a primária ela se concentra inicialmente no lobo apical por conta da maior aeração, mas posteriormente a doença se dissemina para diversas vias.

MEDIDAS DIAGNÓSTICAS

 Caso o paciente se apresente com queixa de tosse persistente ou um dos sintomas abordados acima deve ser solicitado rapidamente um raio-x de tórax na busca das consolidações – que são os locais de destruição celular sem terem sido expelidos pela tosse – ou cavitações. Também deve ser solicitados a pesquisa BAAR (pesquisa por bacilos álcool-ácido-resistentes) e cultura de escarro. Apesar de não ser muito realizada na prática, a reação de cadeia de polimerase para Mycobacterium tuberculosis é o exame provedor de diagnósticos mais rápidos e fiéis, podendo ser positivo com menos de 10 organismos no meio coletado, ao invés dos 10 a 100 bacilos/ml da cultura de escarro e dos 4.000 a 5.000 bacilos/ml da baciloscopia. Contudo, a cultura promove uma informação valiosa: a sensibilidade aos antibióticos, identificando também os casos de multirreristência.

O teste tuberculínico é um exame auxiliar para definir contato prévio com o Mycobactérium tuberculosis, sem definir indivíduos doentes daqueles apenas infectados. No Brasil é utilizado o produto PPD RT23 introduzida por via intradérmica na face anterior do antebraço na dose de 0,1 ml com leitura após 48 a 72 horas, ocorrendo endurecimento palpável com três possibilidades conclusivas; 1- endurecimento com tamanho de 0 a 4mm o paciente é definido como não infectado ou não sensível; 2- 5 a 9mm é definido como um reator fraco e infecção precedente; 3- 10 mm ou maior é o reator forte, que significa uma infecção presente por Mycobacterium tuberculosis – doente ou não – ou vacinação por BCG há menos de dois anos

Os casos de bacilos multirresistentes se constituem em mau prognóstico, assim como os casos de HIV a depender do nível de imunossupressão. Caso o paciente HIV positivo tenha contagem de linfócitos T CD4+ acima de 300 células/ml as manifestações se assemelharão a tuberculose secundária comum. Contagem abaixo de 200 células/ml a doença será como a primária progressiva, ou seja, consolidações em lobos médio e inferior, linfadenopatia hilar e ausência de cavitações. Outra diferença é que na imunodeficiência moderada a taxa de pacientes com tuberculose extrapulmonar é de 15%, contra os 50% dos pacientes com imunodeficiência grave.

TRATAMENTO

·         Isoniazida: contém o ácido nicotínico, um inibidor do ácido micólico, que é um componente da parede celular das micobactérias. Parede celular mal formada diminui a resistência às forças osmóticas do meio e como consequência a bactéria é lisadas até mesmo por entrada excessiva de água;

·         O mecanismo do etembutol é similar, porém admite-se que seu mecanismo ainda não é completamente compreendido. Sua função é predominantemente micobacteriostático, agindo preferencialmente após 24 horas do primeiro uso.

·         A rifampicina possui ação antibactericida por atuar na sua RNA polimerase ao se ligar à subunidade beta, inibindo sua ação de transporte da informação contida no DNA. A ação bactericida vale tanto para as bactérias intra como extracelulares.

·         A pirazinamida é um bactericida fraco, mas no caso do Micobacterium tuberculosis possui ótima ação. Seu mecanismo se concentra em reduzir o PH intracelular dos lisossomos e com isso cria um ambiente hostil para a proliferação do bacilo. Ele é convertido em ácido pirazinoico e no momento em que adentra no lisossomo rebaixa o PH para menos de 5,5.

ESQUEMA BÁSICO

De acordo com o II Inquérito Nacional de resistência aos fármacos anti-TB conduzido em 2007-2008, que revelou aumento da resistência à isoniazida de 4,4% para 6,0%, e da rifanpicina de 1,1 para 1,4%,o esquema de tratamento para tuberculose foi modificado, ficando como a seguir:

Dois meses	Rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol (150/75/400/275mg) (associados em único comprimido)	De 20 a 35 Kg- 2 comprimidos ao dia; De 36 a 50 Kg- 3 comprimidos ao dia; Acima de 50 Kg – 4 comprimidos ao dia
Seguimento de quatro meses	Rifampicina e isoniazida (300/200mg)	De 25 a 35 Kg-1 comprimido (300/200); De 36 a 50 Kg- 1 comprimido 300/200 + 1 comprimido 150/100); Acima de 50 Kg- dois comprimidos de 300/200
OBS; nos casos de monoresistência a isoniazida ou à ripampicina, deve-se substituir o medicamento envolvido por estreptomicina. Se essa resistência ocorrer na fase de seguimento deve-se continuar, aumentando-a para sete meses ao invés de quatro.
OBS: pacientes com HIV associado em uso de antirretroviral não devem fazer uso de rifampicina. Nesse caso tal medicamento deve ser substituído por rifabutina.
OBS: nos casos de interrupção por falta de adesão adequada ao tratamento o esquema deve ser reiniciado.

REFERÊNCIAS

LOPES, Antônio Carlos. Tratado de Clínica Médica. 2. ed. São Paulo: Rocca, 2009.

COTRAN, R.S; Kumar V; COLLINS, T. Robbins. Bases Patológicas das Doenças: Patologia. ed. 7. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005.

Goldman L,  Ausiello D. Cecil: Tratado de Medicina Interna. 22ªEdição. Rio de Janeiro: elsevier, 2005.

PATOGENIA DO HIV

Doença causada pelo retrovírus HIV, com resultados de imunossupressão inicial para células linfocitárias e monócitos CD4+ e posteriormente com falência dos tecidos linfoides e diminuição de outras células de defesa. O resultado é uma facilitação para infecções oportunistas, cânceres e manifestações neurológicas. As populações expostas são de homossexuais – que possuem até 10 vezes mais chances de contágio em relação ao heterossexuais –  usuários de drogas intravenosas, hemofílicos por conta das transfusões sanguíneas, assim como outros receptores de sangue, transmissão vertical, heterossexuais com coito desprotegido e causas inespecíficas, que correspondem a 6% do total.

Existem dois grupos maiores de vírus HIV: 1 e 2. A forma do vírus é esférica, com um cerne em seu interior que é cercado por um invólucro de lipídeos advindo do organismo hospedeiro e uma matriz proteica chamada de p17. O cerne possui duas fitas de RNA e tem como principais proteínas a gp41, gp120, proteínas do nucleocapsídeo p7 e p9 e três enzimas virais: proteases, integrasse e transcriptase reversa.

Quando o vírus entra nos organismo ele se direciona prontamente para os linfonodos porque esses possuem linfócitos T CD4+ de fácil acesso. A molécula CD4+ serve como receptor para o vírus, mas para a entrada deste na célula é necessária a presença dos co-receptores CCR5 e CXCR4. Os vírus possuem proteínas de membrana chamadas gp 120 que pode se acoplar a dois tipos de proteínas na membrana do linfócitos: a linhagem R5 se acopla ao co-receptor CCR5 no linfócito e a linhagem X4 se acopla ao receptor CXCR4. Alguns vírus podem se acoplar em ambos os co-receptores e por isso são chamados de duplo-trópicas.

Para a entrada do vírus primeiro deve ocorrer a acoplagem do gp 120 à receptores CD4 e posteriormente aos co-receptores CRC5 e CXCR4. Essa segunda acoplagem culmina numa transformação conformacional numa outra proteína que é unida à gp120, a gp 41. Tal mudança resulta na sua fusão com a membrana do linfócito e numa abertura por onde o cerne do vírus penetra na célula.

A atração do vírus pode se dar por linfócitos e/ou monócitos. Quando se dá apenas por linfócitos T os vírus são chamado de T-trópicos e quando a afinidade é pelos dois os vírus são chamados de M-trópicos. As linhagens M-trópicas utilizam o CCR5 e os T-trópicos utilizam o CXCR4. Como o CCR5 é expresso em linfóditos e monócitos, acabam predominando em 90% das infecções. Como os vírus T-trópicos só infectam os linfócitos, a viremia inicialmente é menor, mas ao longo do tempo, por terem maior capacidade de replicação, eles se acumulam e acabam sendo responsáveis pela fase final e acelerada da doença.

Quando entra na célula o RNA viral se transforma em DNA viral e fica no citoplasma até  que a célula se replique. Quando o DNA da célula se abre para formar outra fita de DNA, o DNA viral se integra ao do hospedeiro, ficando aí em forma latente e sendo replicado e utilizando o maquinário da própria célula para fabricar os compostos necessários para sua sobrevivência fora dela. No momento em que o linfócito recebe algum estímulo para se reproduzir ele é ativado e se replica, só que a replicação do vírus é bem mais numerosa, causando a morte dos linfócitos e liberando muito mais vírus na corrente sanguínea para que infectem outros linfócitos. Ou seja, um único linfócito permite a infecção futura de diversos outros e com isso a população de linfócitos T CD4 vai diminuindo gradativamente. Segundo Robins,   100 bilhões de partículas virais surgem todos os dias e 1 a 2 bilhões de linfócitos morrem nesse período.

A infecção latente criada é uma importante via de perpetuação do vírus, pois mesmo com o paciente fazendo uso de potentes quiomioterápicos o vírus dentro do linfócito não é atingido. E como as células T CD4 são células de memória de longo prazo, o vírus pode permanecer por anos dentro da célula para por algum motivo ganhar de volta uma velocidade enorme de replicação, com consequente morte do linfócito e liberação das partículas virais.

Os mecanismos de depleção do número de linfócitos são diversos: acúmulo de DNA viral no citoplasma, assim como o acúmulo da proteína gp  120, ambas relacionadas com indução da apoptose. A destruição da arquitetura dos linfonodos, verdadeiro reservatório da carga viral. O número de células destruídas é maior do que as de células infectadas, pois a ativação de linfócitos pela presença do vírus no sangue provoca-lhes autólise pós-ativação; infecção de células precursoras dos linfócitos; uma característica específica do HIV tipo 1 X4 t-trópico é a formação de sincícios, que são células gigantes formadas de linfócitos infectados unidos a linfócitos não infectados através da união do gp 120 que ficou acoplado na membrana externa do linfócito com  a molécula CD4 de qualquer outro linfócito vizinho não infectado. O futuro dessa formação é a morte após algumas horas. Outro mecanismo é a destruição de linfócitos CD4 por linfócitos CD8 sensibilizados pela presença da proteína gp 120.

O papel dos macrófagos na AIDS é de importante reservatório. Essa célula por si só já é um ambiente perfeito para a replicação do vírus devido à proteção que lhe confere. Os macrófagos também são uma via de transporte do vírus para as diversas partes do organismo, como o cérebro. Por último quando os linfócitos CD4 já estão em franco declínio nos estágios avançados da infecção, os macrófagos são o meio mais seguro para a perpetuação do HIV. Um adicional problemático do paciente com AIDS é a disfunção das células B, ocorrida em parte porque células T CD4 que poderiam estar liberando citocinas para ativá-las estarão mortos e também porque linfócitos B T-independentes também inexplicavelmente produzem uma defesa orgânica diminuída, o que facilita as infecções oportunistas.

A DOENÇA

FIGURAS 03 E 04: Sarcoma de Kaposi.

A AIDS pode ser englobada em três fase: uma de viremia aguda, uma fase crônica e fase franca. A primeira fase ocorre no indivíduo competente, quando ocorre uma resposta vigorosa contra a presença do vírus no organismo. Os órgãos  linfoides ficam repleto de vírus, o indivíduo apresenta sintomas inespecíficos, como os de gripe comum em 4 a 6 semanas que se resolve espontaneamente em 2 a 4 semanas. Além dos sintomas de gripe, exantema, adenopatia cervical, diarreia e vômitos podem ocorrer.

A fase crônica é o estado latente citado acima. O sistema imune permanece no geral intacto, mas o vírus está se replicando silenciosamente no interior dos tecidos linfoides. Na maioria dos pacientes não há sintomas associados a essa fase, mas pode ocorrer infecções oportunistas, tais como herpes zoster e candidíase oral. Muitos casos cursam com lifadenopatia generalizada persistente.

A última fase é a AIDS propriamente dita, quando ocorre uma falência do sistema de defesa e aumento substancial da viremia. Clinicamente o paciente se encontra febril por mais de mês, fadigado, perda progressiva de peso e diarreia. Futuramente as doenças oportunistas mais graves surgem. Como o sistema fagocitário é responsável por destruir células defeituosas, neoplasias também surgem, assim como doenças neurológicas, caracterizando o paciente como portador de AIDS. Existem pacientes que passam mais de dez anos para entrar na fase ativa da doença, mas também há aqueles em que os sintomas surgem 2 a 3 anos após a infecção primária.

Após a exposição em até sete semanas o paciente começa a produzir linfócitos T CD8 específicas contra a proteína p24 do HIV. Isso faz com que o vírus desapareça da corrente sanguínea e fique apenas nos linfonodos. Nesse processo os linfócitos T CD4 tem uma grande população destruída, mas retorna aos níveis normais após o ataque das células CD8. O número de partículas virais durante a fase de latência tem um valor prognóstico de valor. Robins cita que um estudo demonostrou que 8% dos pacientes que apresentavam uma carga viral abaixo de 4.350 cópias de RNA viral por microlitro desenvolveram a AIDS nu espaço de cinco anos, quanto que para uma carga maior que 36.270 62% dos pacientes desenvolveram a AIDS nesse espaço de tempo.

Na fase latente há, na verdade uma queda de braço entre o crescimento viral e a atividade destrutiva dos linfócitos CD8. No entanto, por essa batalha ser contínua, com o tempo há uma exaustão do organismo e a carga viral vai aumentando gradativamente até o paciente alcançar o status de AIDS.  Esse declínio de células t CD4 é inclusive utilizado pelo CDC para definições de estado viral. São três categorias que nortearão as intervenções clínicas: acima de 500 células/microlitro; entre 200 e 499, e abaixo de 200, nível o qual o paciente é muito suscetível a pneumonias.

Quanto a infecção fúngica, a mais comum é a cândida, podendo ocorrer na cavidade oral e esôfago. É um sinal de que o paciente está numa fase de transição para a AIDS. O citomegalovírus pode causar retinite, mas os pacientes somente costumam apresentar esse quadro quando os linfócitos estão abaixo de 50. A esofagite e colite se apresentam em 5 a 10% dos casos e geralmente cursam com diversas ulcerações. Outra condição importante é a tuberculose, responsável por um terço das mortes de pacientes com AIDS em todo o mundo.  

As neoplasias mais relacionadas com a AIDS é o sarcoma de Kaposi, linfoma não-Hodgkin, câncer de útero e anal nos homens. Estima-se que 25% dos paciente irão desenvolver algum tipo de neoplasia maligna. Como a imunidade vai estar debilitada, a infecção por alguns vírus vai ter nas neoplasias suas  principais consequências, tais como o Epstein Barr no linfoma de células B e o papilomavírus nos cânceres de ânus e útero.  Dos citados o Sarkoma de Kaposi é o mais comum, ma o mais curioso é que nos pacientes que se infectam por via sexual, a coincidência dessa neoplasia é 20 vezes mais comum em relação a quando a infecção de dá por via parenteral. Quanto ao linfoma não-Hodgkin, existe uma chance de 6% dos pacientes o desenvolverem ao longo da vida, havendo por isso uma chance 120 vezes maior emrelação à população geral, havendo risco extremo quando a contagem de linfócitos T CD4está abaixo de 50.  

SINTOMAS

Na fase sintomática o paciente pode apresentar sudorese noturna, por vezes não acompanhada de febre. Caso exista deve ser pesquisada a presença de tuberculose. Fadiga é um dos primeiros sintomas, geralmente surgindo no fim da tarde e sendo debilitante quando depois de atividade física. O emagrecimento é a longo prazo, mas chega a ocorrer de 95% a 100% dos casos. Caso ocorra diarreia aquosa esse emagrecimento é mais intenso e répido. A diarreia é comum e na sua presena de ser pesquisada por parasitológico de fezes, pois a Salmonella e a Giardia lamblia costumam infectar pacientes infectados com o HIV.

Sinusites agudas ocorrem nas primeiras fases sintomáticas, sendo acompanhada de febre, coriza purulenta e cefaleia fazem parte do quadro. No caso da candidíase oral, tem-se um dado ainda mais relacionado com o HIV, já que pacientes imunocometentes não costumam adquirir essa afecção. Gengivite pode se aparecer em diversas intensidade, podendo evoluir para perda de tecidos moles e exposição óssea. Aftas e feridas labiais por herpes simples também podem ocorrer, assim como o herpes zoster.

As doenças oportunistas englobam a tuberculose, o herpes, o CMV, pneumonias por S. pneumoniae, além de neoplasias, como o sarcoma de Kaposi á citado.

TRATAMENTO

Existem duas classe de medicações utilizadas no tramaento da AIDS: inibidores da transcriptase reversa e inibidores da protease.

Inibidores da transcriptase reversa são:

1-                 Do tipo nucleosídeos

·                    Zidovudina (AZT) cápsula 100 mg, dose:100mg 5x/dia ou 200mg 3x/dia ou

·                    300mg 2x/dia;

·                    Zidovudina (AZT) injetável, frasco-ampola de 200 mg;

·                    Zidovudina (AZT) solução oral, frasco de 2.000 mg/200 ml;

·                    Didanosina (ddI) comprimido 25 e 100mg, dose: 125 a 200mg 2x/dia;

·                    Zalcitabina (ddC) comprimido 0,75mg, dose: 0,75mg 3x/dia;

·                    Lamivudina (3TC) comprimido 150mg, dose: 150mg 2x/dia;

·                    Estavudina (d4T) cápsula 30 e 40mg, dose: 30 ou 40mg 2x/dia; e

·                    Abacavir comprimidos 300 mg, dose: 300 mg 2x/dia.

Não nucleosídeos

·                    Nevirapina comprimido 200 mg, dose: 200 mg 2x/dia;

·                    Delavirdina comprimido 100 mg, dose: 400 mg 3x/dia; e

·                    Efavirenz comprimido 200 mg, dose: 600 mg 1x/dia

Nucleotídeo

·                    Adefovir dipivoxil: comprimido, 60 e 120 mg, dose: 60 ou 120 mg 1x/dia.

Inibidores da protease são:

·                    Indinavir cápsula 400 mg, dose: 800 mg 3x/dia;

·                    Ritonavir cápsula 100mg, dose: 600mg 2x/dia;

·                    Saquinavir cápsula 200mg, dose: 600mg 3x/dia;

·                    Nelfinavir cápsula de 250 mg, dose 750 mg 3x/dia; e

·                    Amprenavir cápsula de 150 mg, dose 1.200 mg 2x/dia.

Geralmente o tratamento é realizado com dois medicamentos de classes diferentes, pois nesse caso é coberto uma maior via de mecanismos de sobrevivência do vírus. Estudos mostram que a terapia combinada está relacionada com a redução do surgimento de cepas resistentes à terapia antirretroviral. Uma das formas dessa resistência a aquisição de afinidade por receptorese CXCR4 dos vírus CCR5 exclusivas (T-trópicos). Outras mutações poderiam até ter um efeito contrário, por exemplo mutação no receptor CCR2b, que de alguma forma de ameniza evidentemente a progressão da doença.

REFERÊNCIAS

LOPES, Antônio Carlos. Tratado de Clínica Médica. 2. ed. São Paulo: Rocca, 2009.

Goldman L,  Ausiello D. Cecil: Tratado de Medicina Interna. 22ªEdição. Rio de Janeiro: elsevier, 2005. (DESTAQUE)

BRAIL. Aids: etiologia, clínica, diagnóstico e tratamento. Unidade de Assistência. Disponível em: http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/Aids_etiologia_clinica_diagnostico_tratamento.pdf. 

LAISHIMANIOSE VISCERAL (CALAZAR)

LEISHIMANIOSE VISCERAL

É uma patologia de repercussão visceral causada por um parasita do complexo leishimania donovani (l. donovani, l. infantum e l. chagásica), sendo que no Brasil a doença é causada apenas pelo terceiro tipo.  Está presente em 65 países e todos os anos ocorrem aproximadamente 500 mil casos novos e 59 mil óbitos em todo o mundo. A leishimaniose visceral surgiu na África e lá detém a denominação de Kala-Azar ou doença negra, de grande mortalidade caso não tratada. Nas américas a doença é causada pela Leishimaia chagasi e se caracteriza por febre irregular moderada a intensa de longa duração, anemia, leucopenia, trombocitopenia, hipergamaglobulinemia e hipoalbuminemia, além da hepatoesplenomegalia, com debilidade progressiva. É importante saber que o aumento do baço ocorre antes e é mais intenso. Ainda pode haver a micropoliadenia ou aumento generalizado dos linfonodos. Tais eventos levam o paciente a um emagrecimento caquético e ao óbito na ausência do tratamento. Existem pacientes infectados recuperados espontaneamente, assim como há aqueles com evolução muito mais agressiva, como no caso dos imunossuprimidos.

Existem três formas para a L. chagasi: amastigotas, promastigota, promastigotas metacíclica  e paramastigotas. O parasita é transmitido pelo inseto denominado lutzomia longipalpis através da picada, quando então transmite a forma promastigota metacíclica. Como durante a picada o inseto inocula uma saliva com potenciais de antiagregação  plaquetária e vasodilatadora, o sangramento é fluido e com isso facilita a passagem dos parasitas. Na realidade o vasodilatador presente na saliva do lutzomia é o mais potente que existe: o maxidilan. Dentro do corpo as formas infectantes escapariam da ação dos macrófagos por terem em  sua membrana plasmática o polimorfismo intraespecífico do lipofosfoglicano (LPG), que dificulta a agregação das frações C3b do complemento, havendo ainda a proteína gp63, com papel de clivagem do C3b.  

As formas infectivas então conseguem se aderir à membrana do macrófago para ser logo endocitado. Enquanto a vesícula lisossomal fica em processo de fusão com a membrana do vacúolo contendo o parasita, esse se transforma na forma amastigota, que por conta da proteína gp63 e produção de proteases, consegue sobreviver ao derrame ácido dos lisossomos. Naqueles em que a doença não se manifesta os lisossomos conseguem vencer esses dois mecanismos, mas na maioria das vezes ocorre a intensa reprodução do parasita até que a célula hospedeira se rompa liberando as formas para infectarem outros macrófagos.

Todo esse processo pode ocorrer em qualquer animal vertebrado. Quando o inseto realiza o repasto nos animais com formas amastigotas no sangue, o alimento vai até seu intestino e então é cercado por uma membrana quitinosa que protege o parasita. Na membrana desse então vai desenvolvendo a proteía gp63 e o LPG para que rompam a quitina e resistam às enzimas digestivas quando forem liberadas. Após três a quatro dias de intensa proliferação eles se transformam em formas flageladas paramastigotas  que dotadas de flagelo conseguem se fixa na parede do intestino até que seu flagelo tenha capacidade de arraste, a forma promastigota metacíclica. Nessa fase o parasita é puxado pelo flagelo para as porções superiores do trato digestivo e adentra no corpo do humano durante o repasto. Acredita-se que com a alimentação do parasita e a digestão do próprio mosquito o estômago desse fique vazio e ácido, deflagrando a transformação para a forma paramastigotas.

A imunidade envolvida na infecção pela leishimania envolve a sinalização em macrófagos por moléculas de MHC de classes I e II nas membranas dos linfócitos. Nos linfócitos TH 1 liberam INF-gama e citocinas pró-inflamatórias diretamente, enquanto que os linfócitos TH 2 liberam IL-4, que estimulam linfócitos B a produzirem imunoglobulina. A grande importância nessa informação é que a resposta TH 1 consegue debelar a infecção, enquanto que a TH 2 está relacionado com a doença progressiva, porque, nesse caso, as imunoglobulinas produzidas pelos linfócitos B são inespecíficas. A propensão genética de cada indivíduo, prepoderando uma resposta ao invés da outra vai determinar a suscetibilidade para a doença ou para a cura.

Uma das funções da saliva do mosquito não mencionada é a sua atividade inflamatória, tendo o efeito de atrair macrófagos que servirão de sítio de replicação para o Laishimania. Por vezes essa inflamação é mais proeminente e no local de inoculação se forma um nódulo hiperemiado, o leishimanioma, normalmente regredido sem maiores problemas. Os macrófagos contaminados são levados para a corrente sanguínea até os demais órgãos disseminando a presença do parasita. Quando um macrófago infectado se aloja em um órgão ele secreta citocinas que atraem outros macrófagos não infectados para serem invadidos e assim perpetuar a infecção.  Os órgãos mais cometidos são o fígado, o baço, linfonodos e medula óssea.

A alteração visceral mais comum é o aumento do baço, onde a grande quantidade de macrófagos obstruem vasos e promovem congestão e infarto. A superfície ganha uma cor avermelhada e marrom, além de friável. O Fígado também ganha alterações importantes, ficando também congesto, infiltrado difuso de células inflamatórias que causam fibrose septal e portal.  No início da infecção a produção de células sanguíneas é normal, mas com o tempo a medula torna-se parasitada e é aos poucos substituída por macrófagos  parasitados, repercutindo numa diminuição gradual da hematopoese. Primeiro ocorre uma hiperplasia do setor histiocitário (que contém células predecessoras do monócito), depois hiperplasia do setor de células vermelhas e por fim ambas as áreas entram em colapso deflagrando uma anemia grave.

Ainda mais frequente que a alteração esplênica é a alteração hematológica, pois nesse caso são diversas. A anemia formada é normocítica e normocrômica, mas ocorre rebaixamento de eritrócitos, ficando entre 2 e 3 milhões por conta da hemólise. Pode ocorrer ausência de eosinófilo, neutrófilos com redução importante, assim como linfócitos, construindo a leucopenia evidente. As plaquetas estarão diminuídas nos quadros graves e adiantados, e como vai haver grande produção de células sanguíneas compensatórias, o RDW estará aumentado em alguma fase da evolução, podendo, inclusive estar acima de 16. As lesões renais ocorrem por deposição de imunocomplexos, além de fibrinogênio e proteínas do complemento. Isso determina um ataque aos glomérulos, assim como na glomerulonefrite pós-estreptocócica, quando a agressão da barreira glomerular permite a passagem de proteínas causando grave depleção de proteínas. Contudo, esse fenômeno não é comum, sendo a hipoproteinúria causada pelo comprometimento hepático – pois o fígado é responsável pela produção de albumina – e o grande gasto para manter a intensa reposição de células sanguíneas destruídas (um efeito comum em infecções intensas e prolongadas), aliada à desnutrição.

QUADRO CLÍNICO

A doença se inicia com febre intermitente, palidez de mucosas e hepatoesplenomegalia. O paciente entra numa fase de emagrecimento progressivo chegando até a caquexia. O paciente pode evoluir com tosse seca (até 81% dos casos), diarreia e dor abdominal, geralmente na fase aguda. Por conta do comprometimento da medula o paciente evolui com anemia, sangramento gengival e epistaxe. A hemólise de hemácias culmina na icterícia. Ainda ocorrem o edema e a ascite. No caso da icterícia, junto com hemorragias digestivas, tem-se sinais de gravidade. Esses dois sinais são os principais indicativos de gravidade em pacientes portadores de HIV, nos quais o óbito pode ocorrer mesmo antes dos sintomas descritos.

Dentro desses sintomas gerais os pacientes são divididos entre aqueles assintomáticos ou oligossintomática, e sintomáticos de forma aguda ou crônica, esta dita clássica.

Na forma assintomática ou aligossintomática o paciente pode apresentar sintomas discretos e inespecíficos, tais como febre baixa recorrente, tosse seca, diarreia, sudorese e prostração, e por fim evoluir para cura ou ausência de sintomas por toda a vida como ocorre com a maioria dos infectados das áreas endêmicas. Esse equilíbrio pode ser quebrado, no entanto, por um estado imunossupressivo importante, como a infecção pelo HIV ou uso de medicamentos imunossupressores.

Na forma aguda ocorre a febre alta, palidez de mucosas e hepatoesplenomegalia discretas, com evolução não maior que dois meses e podendo apresentar diarreias e tosse seca. A febre continua intermitente ao mesmo tempo em que ocorre desnutrição proteico-calórica e caquexia se mantém mesmo naqueles com apetite preservado. Como o paciente irá cursar com baixa de proteínas é comum o edema generalizado. Há também dispneia, cefaleia, dores musculares, diarreia, epistaxes e atraso da puberdade. A hepatoesplenomegalia aliada à ascite culminam num abdome com grande dilatação.

Como a leishimania vai destruir células de defesa, abre então passagem para infecções oportunistas, tais como as pneumonias, tuberculose e diarreias, na maioria dos casos por Shigellose e amebíase, podendo ser a última complicação antes do óbito. Há também concomitância com a esquistossomose.

DIAGNÓSTICO

Se baseia em três parâmetros: anamnese e exame físico, quando se avalia o contato com área endêmica e os sintomas já descritos; exames sorológicos e imunológicos, quando se solicita a pesquisa por anticorpos anti-leishimania e ainda há o teste com o antígeno rK39 fixado em papel; punção aspirativa ou biopsia esternal  em adultos ou crista ilíaca em crianças. O problema dos testes sorológicos e imunológicos é que eles possuem pouca especificidade, a exceção do rK-39, que é indicativo de doença em atividade. Como a doença pode se manifestar muitos dias após a infecção, não há como saber se o IgG é de três meses ou de um ano, ou seja, pode ser de uma infecção já curada. A aspiração pode ser realizada no fígado, que tem pouca expressão das formas amastigotas, no baço, que oferece risco de sangramento, ou na medula do esterno ou crista ilíaca. A intensão é visualizar o parasita.

TRATAMENTO

Sem tratamento a mortalidade da leishimaniose pode chegar a 90%. Por isso as medicações utilizadas são utilizadas mesmo apresentando grande toxicidade. A primeira escolha é o antimoniato de metilglucamina, vendido sobre o nome Glucantime. Ele é aplicado na dose de 20 mg/Kg/dia por via parenteral, com dose plena de 850 mg.  O tratamento é realizado por um período mínimo de 20 dias. Nos pacientes que não toleram esse medicamento ou estão gestantes  é utilizada a anfotericina B em 15 a 20 mg/Kg/dia por via intramuscular, e período de 30 a 40 dias. Pode-se ainda fazer o tratamento por via intravenosa, e como a anfotericina tem maior eficácia contra a patologia, no esquema parenteral são necessárias uma dose de 5 mg/Kg/dia por apenas cinco dias.

O glucantime é utilizado na dose de 12 a 20 ml para o paciente de 60 Kg, diluídos em solução glicosada na quantidade de 2 a 3 ml por 10 quilos de peso, correndo o medicamento na velocidade de na velocidade de 1 ml  por minuto. Cada ampola contém 5 ml e também pode ser utilizada por via intramuscular. Nesse esquema são dadas de 10 a 20 injeções em duas séries com intervalo de quinze dias.

Os critérios de cura são a melhora dos sintomas, ganho de peso e retorno a algum nível de eosinófilos, que durante a doença costuma zerar. Também é necessário haver redução significativa do volume do baço, embora deverão passar vários meses para voltar ao normal. A normalização da hipoproteninemia também pode durar meses e por isso não é critério de cura. A recidiva é considerada se houver retorno dos sintomas num período menor que 12 meses.

REFERÊNCIAS

BRASIL. Leishimaniose visceral: recomendações clínicas para redução da mortalidade. Série A: Normas e Manuais técnicos. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Departamento de Vigilância Epidemiológica. Brasília, 2011.

SOUZA, Marcos Antonio de. Leishimaniose visceral humana: do diagnóstico ao tratamento. Disponível em: http://www.facene.com.br/wp-content/uploads/2010/11/Leishmaniose-visceral-humana_com-corre-%E2%94%9C%C2%BA%E2%94%9C%C3%81es-dos-autores_25.10.12-PRONTO.pdf.

NEVES, David Pereira. Parasitologia Humana. Ec. 11. Arheneu: São Paulo, 2005.