ESCLEROSE MÚLTIPLA

É uma doença autoimune que por hiperativação imunológica cursa com ataque contra a mielina do SNC por conta da ativação de leucócitos presentes no LCR ou devido a um distúrbio da seletividade da barreira hematoencefálica (BHE), permitindo que células de defesa reagentes contra mielina migrem para o cérebro e/ou medula. No Brasil sabe-se que a prevalência em Botucatu-SP é de 17/100.000 e em Belo Horizonte é de 18/100.000. As mulheres são duas vezes mais acometidas em relação aos homens e é raro a incidência em crianças e adultos acima de 50 anos. Mulheres no puerpério são 3 vezes mais acometidas em relação ao período gestacional, não havendo relação com a anestesia raquimedular. Pessoas com pouca exposição ao sol, quando a deficiência de vitamina D desorganiza o sistema imune e moradores onde a condição climática de muita umidade favoreça o ao aparecimento de infecções respiratórias também sofrem com maior propensão à esclerose múltipla (EM). Tudo então converge com uma propensão genética, tendo associação positiva o gene DQB1.

A sensibilização contra a mielina no SNC pode vir de antes ou depois da BHE. De dentro vem das células gliais, de fora advém quando estados imunes hiper-reativos constroem citocinas que aderem à superfície da BHE. Com isso há expressão de moléculas de adesão celular tais como ICAM, VICAM, antígeno tardio tipo 4, L-selectina e P-selectina, permitindo o recrutamento de células de defesa. Com o tempo essas células irão migrar para dentro do SNC onde serão sensibilizados pelas citocinas contra mielina mantidas nesse espaço, promovendo destruição da substância branca e seus sintomas.

Proteínas da bainha de mielina e da membrana dos oligonendrócitos irão induzir secreção de TNF-alfa e fator de crescimento transformador beta pelos astrócitos e pela micróglia, que estimularão o ataque inicialmente por linfíócitos T CD4 e posteriormente T CD8, nesse meio tempo com recrutamento de macrófagos a continuar a lesão da bainha, formando placas de consistência mais endurecida em relação à substância branca (esclerose). Com o passar do tempo novos antígenos vão sendo apresentados pelas células dendríticas perpetuando a reação inflamatória, como se vê nos casos mais incomuns e agressivos da EM. Na medida em que os linfócitos vão agredindo as células da micróglia, este vai liberando interleucina 12 e 23, que induz os linfócitos T a secretar interferon gama e interleucina 17, com efeito de recrutamento de novos macrófagos para piorar o quadro já instalado.

Enquanto a mielina é destruída os canais de cálcio também são e isso induz entrada desse íon na célula causando destruição mitocondrial e do citoesqueleto com consequências fatais não só para o axônio, mas para o neurônio em si.

Os locais mais acometidos são ao redor dos ventrículos laterais, no nervo e quiasma óptico, no tronco cerebral, cerebelo e medula. As placas demonstram redução dos oligodendrócitos e preservação parcial dos axônios. Com o passar do tempo o infiltrado inflamatório vai diminuindo e as lesões regridem parcialmente, porém a organização dos neurônios nunca mais será a mesma, assim como o número de axônios vai diminuindo gradativamente.

SINTOMAS E DIAGNÓSTICO CLÍNICO

Robins afirma que o mais comum para sintoma inicial na forma monossintomática é o comprometimento visual unilateral de evolução em alguns dias devido ao ataque ao nervo óptico. O ACL diz afirma sobre a apresentação polissintomática na maioria dos casos, iniciando com paresia de um ou mais membros em até 50% dos pacientes, seguido de parestesia em 45%, neurite óptica em 20% e marcha atáxica em 15%. O acometimento do tronco produz ataxia, nistagmo e oftalmoplegia, e da medula produz comprometimento motor e sensitivo dos membros inferiores e superiores, além de espasticidade e perda do controle voluntário da micção. A forma monossintomática inicial abarca 31% dos casos. Existem diversas formas da doença, podendo ser progressiva ou não, mas sabe-se que nas progressivas a apresentação de paraparesia surge em quase totalidade dos casos, geralmente surgindo após exercício físico ou aumento da temperatura corporal.

Mas antes de entender as formas de EM é necessário definir o surto de esclerose, este sendo o surgimento de sintomas subjetivos ou evidentes de duração mínima de 24 horas, sem presença de febre ou mesmo aumento de temperatura corporal, e o contrário, a remissão, deve ocorrer pela ausência de sintomas por ao menos um mês.

Os sintomas são assimétricos na maioria das vezes porque a forma remitente recorrente é a mais frequente. Nas formas progressivas eles são simétricos e de início nos membros inferiores, podendo haver comprometimento de esfíncteres. Há aumento dos reflexos miotáticos e sinal de Babinsk, que quando presente sinaliza lesão corticoespinal. A marcha muda com a evolução: no início a claudicação ocorre por perda de força muscular nos membros inferiores após andar alguns minutos, mas com a longa duração da doença ocorre o contrário, espasticidade provando a claudicação e fadiga.

As manifestações sensitivas podem ocorrer em sintomas discretos ou dores intensas com duração de transitória até meses. Nas lesões cervicais os reflexos miotáticos são abolidos e as dores, quando ocorrem, são intensas e em faixa na direção dos dermátomos. A perda da sensação vibratória ocorre por agressão ao fascículo grácil, que transmite essa sensação vinda dos MMII. Se a lesão quando ocorre no funículo posterior e é bilateral o paciente apresenta sinal de Romberg e marcha talonante. Lesões nessa área também causam movimentos involuntários nos MMSS chamados de pseudoatetose, que se exacerbam durante um movimento de oclusão ocular.

Os sintomas decorrentes da lesão cerebelar são as mais frequentes se considerado todo o curso da doença. Se ocorrerem nos surtos iniciais significam mau prognóstico. Causa tremor nos membros inferiores, marcha atáxica e disfunções da escrita e fala. Os distúrbios do aparelho visual podem ser motores e sensitivos. Os sensitivos decorrem da neurite óptica, descrito adiante. A oftalmoplegia internuclear é quase patognomônica da doença, manifestada quando o paciente realiza o movimento ocular lateral ocorrendo paresia do reto medial do olho aduzido (o olho acometido não vai para o canto externo) e nistagmo do olho abduzido.

Lesões no hipotálamo, tronco cerebral e medula espinhal causam disfunção autonômica, podendo ocorrer síndrome de Horner, ou apenas a hiperidrose ou sudorese unilateral, arritmias cardíacas, hipertermia, disfunção sexual, perda do controle de esfíncteres e descontrole da secreção do ACTH. A urgência ou incontinência urinária é o sintoma autonômico mais frequente, ocorrendo por disfunção do detrusor que dificulta o enchimento da bexiga. O paciente então cursa com polaciúria. Disfunção sexual também ocorre como perda da libido, disfunção erétil e diminuição da lubrificação vaginal.

Por último a fadiga ocorre em até 80% dos indivíduos independente do estado da doença, causando impacto na qualidade de vida muitas vezes desproporcional às lesões existentes na substância branca.

Pronto! Esses são os sintomas que ocorrem durante o surto, contudo a periodicidade dos surtos e remissões possibilitam a classificação dos pacientes com EM: remitente-recorrente, secundariamente progressiva, primariamente progressiva e Progressiva recorrente.

1-                 Remitente recorrente: é a forma usual de apresentação. O paciente se recupera completamente após os primeiros surtos, mas com a repetição do ataque aos axônios e à mielina a doença vai se tornando cada vez mais evidente e de recuperação cada vez menos satisfatória. Lembre-se a degeneração do axônio não tem reversão.

2-                 Secundariamente progressiva: após 5 a 10 anos do início da doença remitente recorrente os surtos vão ficando cada vez mais sustentados até que se tornam a própria apresentação da doença, havendo comprometimento de hemisfério ou medular. Aqui há períodos de manutenção do quadro ou leve melhora. O limite para essa forma é de difícil caracterização.

3-                 Primariamente progressiva: essa forma é menos frequente e de início mais tardio, geralmente após os 40 anos, sendo apresentada como ausente de surtos. Pelo contrário, o paciente apresenta sinais e sintomas lentamente progressivos, sem remissão desde o início.

4-                 Progressiva recorrente: essa forma é progressiva desde o início, mas com períodos de exacerbação dos sintomas. Esses surtos surgem a partir de sintomas já instalados e quando melhoram voltam para o patamar de onde estavam, não havendo ausência de sintomas.

Por conta da dificuldade no diagnóstico diferencial segue os critérios de Schumacher para o diagnóstico:

·                    Idade entre 10 e 50 anos;

·                    Imagens positivas em placas na substância branca;

·                    Lesões que se disseminam com o passar dos surtos;

·                    Surtos com duração mínima de 24 horas, e remissão com intervalos mínimos de 30 dias;

·                    Quadros progressivos dentro de seis meses;

·                    Ausência de melhor explicação, assim como avaliação por neurologista clínico e rotina básica de exames.

EXAMES DE IMAGEM

Ressonância magnética: placas bem visualizadas nas proximidades dos ventrículos ou no corpo caloso denominados de dedos de Dawson. Na espectroscopia de prótons, que é uma RM direcionada a uma área específica a qual se pretende estudar pode encontrar diminuição do N-acetil aspartato e aumento do mioinositol e colina nas fases agudas.

Na análise do LCR encontra-se proteinoraquia por aumento de albumina, e obviamente ocorre aumento de leucócitos em especial linfócitos T.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Encefalomielite aguda disseminada: é desmielinizante, causada por vírus e bactérias. Vírus da hepatite, HIV, herpes vírus, caxumba, rubéola, do dengue e enterovírus. Bactérias são a legyonella, chlamydia e listeria monocitogenes, além das vacinas para hepatite B e SRC. Essa doença causa um único sintoma de intensidade variável. Geralmente dor de cabeça, confusão mental ou distúrbios de consciência, precedidos em 1 a 4 semanas de um quadro febril.

Neuromielite ópitica faz o cometimento transverso de extensão maior que três vertebras e não há comprometimento do encéfalo. Há pleocitose e proteinorraquia. Na ausência das bandas oligoclonais há aumento expressivo de eosinófilos. A diferença na apresentação dessa doença é que não há agravamento dos surtos ao longo do tempo e sua apresentação é súbita. Mesmo assim o que preocupa é o reaparecimento de novos sintomas e não exacerbação dos já existentes. O pior perigo é o comprometimento respiratório. Ocorre nos paciente recidivantes, geralmente após 5 anos do início da doença.

TRATAMENTO

O tratamento dos surtos atualmente é feito à base de glicocorticoides: metilprednisolona, predinisona e daxametasona. Muitos serviços dão preferencia à pulsoterapia com metilpredinisolona (1 grama) com infusão EV por 2 horas por 3 a 5 dias, seguida de predinisona 1 mg/Kg/ dia por 14 dias. Metade dos pacientes não respondem bem ao tratamento quando cursam com surto grave. Nesse caso a segunda linha de tratamento é a plasmaférese, a imunoglobulina ou imunossupressores.Para surtos sensitivos leves apenas a dexametasona dá conta do recado na dose de 16 mg/Kg por dia por 5 dias.

 O tratamento da forma remitente recorrente ou secundariamente progressiva é preferencialmente realizado com imunomoduladores. O interferon beta 1a ou 1b são a primeira escolha ao lado do acetato de glatirâmer, lembrando que paciente em idade fértil deve usar anticontraceptivos sistemáticos e caso ocorra gravidez a medicação deve ser suspensa. O tratamento é realizado por prazo indeterminado.

Nenhuma droga se mostrou eficaz no tratamento da forma primariamente progressiva. Nas formas agressivas a escolha é pelo mitoxantrone. Outros imunomoduldores, tais como a ciclofosfamida e claridina não parecem ter benefícios para EM e a ciclosporina é contraindicada. Alguns pacientes demonstram remissão dos surtos ao uso de azatioprina. 

A imunoglobulina e a plasmaférese, ao contrário da miastenia gravis, que também tem caráter autoimune, não possui eficácia significativa aqui.

REFERÊNCIAS

Clínica médica: doenças dos olhos, doenças dos ouvidos, nariz e garganta, neurologia, transtornos mentais. v. 6. Barueri, SP: Manole, 2009.

COTRAN, R.S; Kumar V; COLLINS, T. Robbins. Bases Patológicas das Doenças: Patologia. ed. 7. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005.

LOPES, Antônio Carlos. Tratado de Clínica Médica. 2. ed. São Paulo: Rocca, 2009.